12.03USD36.486 +0.085EUR50.559 +0.088

Пираты спасут мир, или Как вылечить болезнь Альцгеймера

29.01.2014
Женщина с болезнью Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера на сегодняшний день неизлечима. Страшнее этого факта только то, что учёным до сих пор неизвестно, что именно вызывает это заболевание. Исследования последних лет изменили наше представление о причинах болезни Альцгеймера и, возможно, в ближайшее время помогут в создании новых лекарств. Но возможно ли вообще найти первопричину старческого слабоумия?

Широко известная околонаучная шутка гласит: чтобы остановить глобальное потепление, нужно стать пиратом. Количество пиратов неуклонно снижается последние двести лет. Динамика этого процесса необычайно точно соответствует подъёму средней температуры на планете – гораздо лучше, чем многие другие модели, предлагаемые высоколобыми учёными.

Как бы ни радовало такое объяснение поклонников Джека Воробья, на самом деле шутка иллюстрирует типичную ошибку, распространённую в интерпретации научных данных: подмена каузальности (то есть причинно-следственной связи) корреляцией (то есть простой статистической взаимосвязью).

Корреляцию установить просто. Достаточно замерить две величины и показать, что одна из них меняется в определённую сторону одновременно с изменением другой. При этом совсем необязательно знать, какой именно механизм взаимосвязи.

Причинно-следственная связь – гораздо более редкая птица. Учёные и философы сами до сих пор не совсем уверены, что именно можно называть «причиной» события. Короткое замыкание – причина пожара. Но, помимо самого факта короткого замыкания, есть ещё масса факторов, необходимых для того, чтобы дом сгорел. Проводка должна находиться в пределах дома. Дом должен иметь горючие материалы. Возгорание должно распространиться до того, как его потушат огнетушителем. Что именно считать причиной, а что – просто сопутствующим фактором?

Австралийский философ Джон Мэки, например, утверждал, что говоря о «причине» события, мы на самом деле обычно имеем в виду «недостаточные, но неизбыточные компоненты такого условия, которое само по себе не необходимо, но достаточно для достижения эффекта». С подобными определениями неудивительно, что даже сами учёные так часто путают корреляцию с каузальностью.

Особые проблемы неопределённость причинно-следственной связи вызывает в медицине и биологии. Для того, чтобы лекарство было эффективным, оно должно «встревать» между причиной и следствием заболевания. Лекарство от гриппа мешает вирусу поражать клетки. Противораковая терапия блокирует бесконтрольное размножение клеток, приводящее к поражению органов.

Но как быть, если всё, что известно о заболевании – это его симптомы? Даже если таковые изучены вплоть до индивидуальных молекул, как определить, какой из симптомов является причиной, а какой – следствием заболевания? Как, имея в распоряжении только пациента, «отмотать» его болезнь к самому началу и узнать, с чего именно она началась?

О мышах и людях

Пожалуй, самый яркий пример такой неопределённости – это болезнь Альцгеймера. Будучи самой распространённой формой старческого слабоумия, это заболевание поражает 5% людей в возрасте 65 лет и более 20% в возрасте 80 лет. Болезнь Альцгеймера известна более ста лет, но точные её причины до сих пор не установлены.

Это не означает, что исследователи не понимают, что происходит с больными. Наоборот, патология болезни Альцгеймера изучена гораздо более детально, чем большинство других нейрологических заболеваний. Сложность заключается именно в том, чтобы установить, какая из наблюдаемых проблем является первопричиной болезни.

Ситуация усугубляется двумя факторами. Во-первых, сегодня становится очевидно, что процессы, связанные с болезнью Альцгеймера, начинаются задолго – иногда за десятилетия – до того, как появляются первые симптомы. Учитывая, что даже эти симптомы зачастую игнорируются много лет, между появлением «первопричины» и диагнозом может пройти в буквальном смысле полжизни. Если оставить курицу с яйцом в курятнике на десять лет, то понять, что из них первично, станет решительно невозможно.

Вторая причина связана, как ни странно, не с медициной, а с физиологией грызунов. Дело в том, что мыши не болеют болезнью Альцгеймера. Ни одно другое млекопитающее не освоено генетиками так хорошо, как мыши. В большинстве исследований человеческих патологий мы полностью зависим от генетических манипуляций над мышами. К сожалению, мыши – не люди, поэтому такой подход работает не всегда.

Таким образом, исследования болезни Альцгеймера в основном сводятся к изготовлению искусственных моделей заболевания. Вводя мышам различные гены, которые предполагаемо связаны с болезнью, мы действительно можем получить животных, чьи симптомы напоминают старческое слабоумие, а мозг имеет поражения, похожие на человеческие. Но и здесь нет никакой гарантии, что искусственно введённый ген действительно является первопричиной заболевания у людей.

В такой ситуации наилучший вариант, который есть у исследователей, – это попытаться создать модель, как можно более точно воспроизводящую болезнь Альцгеймера, и попытаться оценить воздействие каждого из гипотетических факторов на получившуюся патологию. Такая схема исследований не идеальна, но при отсутствии других вариантов и она может принести плоды.

Что было раньше: клубок или бляшка?

В последние годы две основные гипотезы первопричины болезни Альцгеймера связаны с двумя белками. Первый – амилоид бета – формирует у пожилых пациентов агрегаты, или бляшки, видимые под микроскопом между нервными клетками. Второй – тау – тоже формирует при болезни Альцгеймера агрегаты, напоминающие спутанные клубки, но уже внутри клеток.

Долгое время доминировала гипотеза, согласно которой агрегаты бета-амилоида определяют все остальные симптомы заболевания, включая клубки тау и смерть нейронов. Последняя является конечным результатом всех патологических процессов – именно отмирание нервных клеток приводит к ощутимым симптомам, в том числе к слабоумию.

В течение двух десятилетий разрабатывались терапевтические подходы, направленные на борьбу с «комками» бета-амилоида. Несмотря на то, что токсичность таких агрегатов была однозначно продемонстрирована в искусственных системах, эти попытки, в общем, не привели к медицинским прорывам.

В последние несколько лет внимание исследователей сместилось в сторону второго белка, выходящего из строя при болезни Альцгеймера, – тау. В норме он участвует в формировании своеобразных «канатов», связывающих тело нервной клетки с её длинными отростками. Проблемы с тау приводят к тому, что эти «канаты» распадаются, в результате чего нервная клетка перестаёт нормально работать.

Действительно, патологии тау, похоже, лучше коррелируют с болезнью Альцгеймера, чем агрегаты бета-амилоида. Например, если в культуре нервных клеток «отключить» тау, то они перестают погибать под воздействием амилоида.

Вспомнить всё

Недавно группа учёных из Колумбийского университета в Нью-Йорке под руководством Скотта Смолла и Кэрен Дафф опубликовала исследование, которое может приблизить нас к пониманию первопричины болезни Альцгеймера.

В своём исследовании учёные из Колумбийского университета попытались вначале максимально точно локализовать первоисточник болезни Альцгеймера в мозгу. Для этого они анализировали с помощью МРТ ток крови в разных участках мозга у людей в группе риска – проще говоря, у пожилых добровольцев.

В течение нескольких лет исследователи наблюдали за добровольцами, из которых часть развила симптомы болезни Альцгеймера. Таким образом, учёным удалось получить данные для самых ранних стадий заболевания.

Оказалось, что наиболее значительные изменения у людей на ранней стадии болезни Альцгеймера наблюдаются в латеральной энторинальной коре головного мозга – небольшом участке теменной коры, который, по-видимому, обладает особой склонностью «выходить из строя» и начинать поражение, позднее распространяющееся по другим участкам мозга.

Энторинальная кора, как было показано другими исследователями, участвует в запоминании информации. Конкретно роль этого участка коры связывают с процессом «отсроченного удержания» (delayed retention). Что собой представляет этот процесс – иллюстрирует тест, который использовали в своём исследовании и учёные из Колумбийского университета.

Пациенту называют несколько слов, которые ему предлагается воспроизвести. После попытки назвать как можно больше слов из списка, пациенту повторяют только те слова, которые он забыл назвать, и просят повторить все слова вместе. После нескольких циклов делается пятнадцатиминутная пауза, и пациенту предлагают снова повторить слова, которые он помнит. Отношение количества слов, воспроизведённых после паузы и перед ней, и называется отсроченным удержанием.

Действительно, как показывают эксперименты групп Смолла и Дафф, у пациентов на самых ранних стадиях заболевания поражается энторинальная кора и одновременно наблюдаются нарушения отсроченного удержания. Таким образом, достоверно установлено: забывание недавних событий – первый признак болезни Альцгеймера.

Уроки трёх слабоумных мышей

Что же именно происходит в энторинальной коре при болезни Альцгеймера? Чтобы ответить на этот вопрос, учёные, конечно, воспользовались мышиными моделями болезни. Но так как в литературе на данный момент нет согласия относительно того, какая именно модель наиболее точно соответствует болезни Альцгеймера, исследователи использовали сразу три.

В первом варианте мышам вводили ген «испорченного» амилоида бета. Во втором та же процедура проводилась с тау. В третьем использовалась комбинация из обоих белков. Особенностью исследования групп Смолла и Дафф явилось то, что белки были введены не в весь мозг одновременно, как это обычно делают в таких случаях, а конкретно в установленный исследователями первоисточник заболевания: энторинальную кору.

Используя такой метод, удалось получить интересные результаты. Те или иные патологии в мозгу наблюдались у всех мышей. Но неожиданно выяснилось, что бета-амилоид – «классический» белок болезни Альцгеймера – не вызывает проблем в латеральной области энторинальной коры, а именно в этом участке, как показали учёные на пациентах, начинается болезнь у человека.

Тау же, и особенно комбинация тау и бета-амилоида, вызывали нарушения, удивительным образом похожие на то, что учёные наблюдали у пациентов. Авторы статьи заключают, что латеральная энторинальная кора — «колыбель» болезни — обладает, по-видимому, особой чувствительностью к нарушениям тау, которые, появляясь там, вызывают другие симптомы и распространяются по мозгу. Бета-амилоид же усугубляет изменения, вызываемые тау, но вторичен и не может сам быть причиной болезни Альцгеймера.

Работа учёных из Колумбийского университета, безусловно, не ставит точку в научных спорах о болезни Альцгеймера и совершенно точно не решает вопроса о том, как лечить это страшное заболевание. Но она впервые подводит нас настолько близко к истоку болезни и предлагает модель заболевания на мышах, как никогда точно описывающую человеческие симптомы. В такой сложной области, как болезнь Альцгеймера, это большой прорыв. Остаётся надеяться, что реальные медицинские открытия не заставят себя ждать.

Мнение автора может не совпадать с позицией редакции


Читайте также: откуда у берегов Чукотки взялась гигантская ледяная волна, как рак-богомол использует свои уникальные глаза, почему прохладная погода помогает сбросить вес и многое другое — в свежем выпуске рубрики "Научный понедельник" на ria.ru.