Иммуномодуляторы в современной биотерапии рака (на примере препарата Галавит)

На главную | Контакты | Карта сайта

| Система Грант-Экспресс

| Новости РФФИ
| Объявления
| Подписка на новости

| Общие сведения о РФФИ
| Кто есть кто в РФФИ
| Состав совета Фонда
| Адрес и телефон для справок

| Устав РФФИ
| Указы Президента
| Постановления и распоряжения Правительства

| Нормативные документы

| Решения совета Фонда

| Конкурсы РФФИ
| Региональные конкурсы
| Международные конкурсы
| Программы РФФИ
| Финансовое обеспечение проектов

| Вестник РФФИ
| Газета Поиск
| Публикации в СМИ
| Книги, изданные при поддержке РФФИ
| Информационный бюллетень РФФИ
| Издания РФФИ

| Использование результатов
| Контроль использования финансовых средств

| Международная деятельность
| Научные фонды
| Ведомства и академии
| Библиотеки и информационные центры
| Полезные ссылки

| Издательство Wiley
| Издательство «The American Mathematical Society»
| Издательство Elsevier
| Американское физическое общество (APS)
| Издательство IOP Publishing Limited
| Издательство The Royal Society of Chemistry
| Издательство Springer

| Введение
| 2009 год
| 2010 год
| 2011 год

| WIN-1251
| KOI8-R
| English

ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ В СОВРЕМЕННОЙ БИОТЕРАПИИ РАКА (НА ПРИМЕРЕ ПРЕПАРАТА ГАЛАВИТ)

Работа частично поддержана грантом РФФИ №02-06-85549.

Генс Г.П., к.м.н. Коробкова Л.И., проф. Гришина Т.И., проф. Вельшер Л.З.
Кафедра онкологии, МГМСУ

В настоящее время под влиянием биотехнологии медицина превращается из преимущественно эмпирической в теоретически обоснованную дисциплину с ясным пониманием происходящих в организме молекулярных и генетических процессов. Многие болезни, для которых пока не существует адекватных методов диагностики и лечения (онкологические, сердечно-сосудистые, вирусные инфекции, болезни обмена веществ, умственные расстройства) именно с помощью генной инженерии и биотехнологии могут стать доступны ранней диагностике и лечению.

В структуре современной фундаментальной науки биомедицинские исследования занимают все более существенное место. Одно из наиболее активно разрабатываемых направлений — исследования в области онкологии. Выявление геномных нарушений, определяющих развитие опухоли, степень ее злокачественности, метастатический потенциал и скорость прогрессии новообразования - приоритетная область молекулярно-генетических исследований в современной биоонкологии.

Благодаря достижениям молекулярной биологии и биохимии в онкологии достигнуты важные научные и практические результаты: создана вирусо-генетическая теория происхождения рака [1,2,3], открыты онкогены и их локализация в хромосомах человека [4], разработаны и испытаны препараты цитотоксического, антиангиогенного действия [5,6,7], обеспечена доставка цитостатиков к пораженному органу-мишени [8], выявлены иммунологами факторы некроза опухоли — специфические, токсичные для опухоли белки, секретируемые в кровь лейкоцитами [9], разработаны подходы к иммунотерапии, вакцинотерапии рака [10,11] и т.д. Предпринимаются попытки создания общей теории канцерогенеза [12,13,14]. Наиболее эффективные современные диагностические и терапевтические приемы в онкологии основаны на фундаментальных исследованиях молекулярной биологии, использующих, в свою очередь, физико-химические и иммуногистохимические методы.

Однако этиология злокачественных новообразований остается неясной и лечение основывается на знании отдельных патогенетических звеньев процесса канцерогенеза и опухолевой прогрессии. Кроме того, одна из главных характеристик злокачественных опухолей – это неконтролируемый рост, сопровождаемый лимфогематогенным метастазированием [15]. Поэтому даже при начальных стадиях лечебные усилия направляются на первичный очаг и зоны регионарного метастазирования. При этом нельзя забывать о профилактике отдаленного метастазирования, ибо критерием излеченности является не только клиническая, но и биологическая радикальность лечения, которую можно оценить лишь через 5-10 лет.

В течение многих лет традиционно существовали три основных метода лечения: два связаны с местным воздействием на опухоль (хирургический и радиологический) и третий – химиотерапия с системным воздействием. За последние два десятилетия произошли существенные изменения в лечении больных. В эксперименте и клинике активно разрабатывается четвертое направление лечения злокачественных опухолей. Это новое направление терапии опухолевых заболеваний получило название биотерапия: не только прямое цитотоксическое воздействие на опухолевые клетки, но и на компоненты противоопухолевой системы, а также блокирование различных этапов развития опухоли для предупреждения появления метастазов и возникновения вторичных злокачественных новобразований [16].

Следует вспомнить о том, что еще в 1945 г. в Москве была создана лаборатория биотерапии рака, под руководством члена-корреспондента АМН СССР Н.Г. Клюевой [17], где разрабатывалась идея, предложенная в конце 1930-х гг. профессором Г.И. Роскиным, специализировавшимся в области биологии раковой клетки. В качестве биологической основы терапии опухолей человека использовали антагонизм между инфекцией, вызываемой одноклеточным животным (Тrypanosoma cruzi, возбудитель болезни Чагаса) и злокачественной опухолью. Препарат был назван круцин – от T. cruzi.

В Онкологическом институте им. А.П. Герцена были успешно проведены первые клинические испытания препарата [18].

Через год, когда началась борьба с космополитизмом, Н.Г. Клюева и Г.И. Роскин были преданы общественному суду чести, обвинены в разглашении государственной тайны. Лаборатория была закрыта, дальнейшие исследования прекратились, все работы по онкологии были засекречены (правда, в некоторых странах метод Н.Г. Клюевой и Г.И. Роскина получил одобрение, и клинические результаты сообщались на Международном противораковом конгрессе 1947 г. [19]).

Прошло более полувека, и лишь в 1996 г. ученики Г.И. Роскина на биологическом факультете МГУ, в сотрудничестве с группой химиков-органиков и специалистов по клеточной биологии (ИБХ РАН) при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований провели новые исследования, в результате которых был получен экстракт, аналогичный оригинальному круцину, содержащий комплекс веществ, проявляющих специфический цитостатический и цитолитический эффекты в культурах опухолевых клеток in vitro.

Если ранее под термином "биотерапия" подразумевались методы лечения, основанные на применении препаратов биогенного происхождения, то в настоящее время биотерапия опухолей состоит из генной терапии, иммунотерапии (вакцинотерапии), гемотерапии, эндокринотерапии. Дальнейшие успехи в развитии направления "биотерапия рака" во многом будут зависеть от экспериментальной онкобиологии, в частности, от успехов в поиске специфичных терапевтических средств, доступных для них мишеней и возможностей целенаправленной доставки лекарств к этим мишеням.

Многие крупные онкологи высказывают мнение, что именно биотерапия станет одним из основных элементов в программах лечения злокачественных новообразований в XXI веке [20].

В рамках этого направления разрабатываются препараты для иммунотерапии, гемостимулирующей терапии, гормонотерапии, антиангиогенные и антиметастатические средства, антиоксиданты.

Известный американский ученый и клиницист S. Rosenberg [21] классифицировал методы биотерапии следующим образом:

- 1 группа – активная иммунотерапия (специфическая и неспецифическая);
- 2 группа – пассивная иммунотерапия (использование моно- или поликлональных антител);
- 3 группа – непрямые методы (удаление или блокирование факторов роста или ангиогенеза опухоли);
- 4 группа – высокодозная химиотерапия с пересадкой костного мозга (эта группа была выделена позже).

К специфической биотерапии относится использование противораковых вакцин и моноклональных антител [22], к неспецифической - интерфероны, интерлейкины, иммуномодуляторы и некоторые другие препараты.

Активное использование иммуномодуляторов началось еще в 70-х гг., когда было показано, что ряд различных препаратов способствует восстановлению иммунологических показателей пациентов [23,24].

Чрезвычайно активизировались в последние годы поиски и создание новых иммуномодулирующих активных субстанций и препаратов на их основе. Создаются препараты, повышающие способность организма переносить тяжелое лечение в процессе противоопухолевой терапии и обладающие минимальными побочными эффектами.

Обычно иммуномодуляторы не проявляют прямого противоопухолевого и антиметастатического действия. Однако при доклиническом исследовании нового иммуномодулятора (зарегистрирован в 1997 г. под названием "Галавит" [25]), представляющего собой натриевую соль аминофталазина, была замечена его способность не только усиливать противоопухолевый иммунитет путем повышения и/или восстановления эффекторного механизма, опосредованного через презентативную функцию макрофагов, регуляцию синтеза интерлейкина-1 (ИЛ-1), фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина-2 (ИЛ-2), естественных киллеров (NK-клеток) и др., но и модифицировать другие биологические аспекты взаимоотношений организма-носителя и опухоли.

Галавит воздействует на иммунную систему опосредованно, через макрофаги.

Макрофаги, как известно, являются главным звеном неспецифического иммунитета, как у высших, так и у низших организмов; кроме того, они участвуют в самых начальных этапах инициации неспецифического иммунитета, а также в реакциях, связанных с процессами заживления ран, роста и обновления клеток и тканей самого разного типа. Важнейшим механизмом осуществления эффектов неспецифического иммунитета макрофагами является фагоцитоз с адсорбцией, поглощением и деструкцией патогенного материала. Это типичный активный процесс, связанный с активацией дыхания клетки и синтезом активных форм кислорода, которые и являются главным "оружием" макрофагов.

Макрофаги также занимают важное место в развитии процессов специфического иммунитета, находясь в самом начале активации каскада иммунокомпетентных клеток. Без макрофагов иммунный ответ обычно не развивается. Это связано с тем, что макрофаги - абсолютно необходимые клетки для "презентации" антигена, т.е. представляют его иммунокомпетентным Т- и В-лимфоцитам в "удобном" виде: с антигенами комплекса гистосовместимости. Одновременно макрофаги выделяют вещества-активаторы иммунитета – цитокины, влияющие на разные этапы иммунной реакции и на различные типы клеток.

Адгезия макрофагов наблюдается как к чужеродным, так и к собственным клеткам организма, так как они играют важную роль и в процессах распознавания "свое-чужое", оберегая организм от развития аутоагрессивных реакций и инициируя процесс иммунной элиминации измененных клеток при их опухолевом перерождении [26].

Первые исследования показали способность Галавита нормализовать скорость синтеза биологических макромолекул в макрофагах - РНК, ДНК и белка [27]. Так, препарат проявляет свою противовоспалительную активность вследствие способности обратимо (на 6-8 часов) ингибировать синтез гиперактивированными макрофагами провоспалительных цитокинов ФНО и ИЛ-1 или стимулировать их при исходной недостаточности [28,29]. При этом Галавит способен восстановить угнетенную фагоцитарную функцию макрофагов и нейтрофилов и, следовательно, противоинфекционную защиту. Одновременно восстанавливается антиген-представляющая функция макрофагов, активизируются процессы репарации поврежденных тканей, купируются клинические симптомы интоксикации и диарейного синдрома, восстанавливается адекватное функционирование иммунной системы. Большинство фармакологических эффектов Галавита обусловлено модуляцией функциональной активности моноцитов/макрофагов и продукции ими некоторых ключевых цитокинов, в частности, интерлейкина-1 и фактора некроза опухолей, а также нитросоединений и реакционно-способных радикалов.

Принимая во внимание способность клеток моноцитарно-макрофагального ряда и их продуктов играть важную роль в противоопухолевом иммунном ответе, было изучено действие Галавита на опухолевый рост и метастазирование мышиной меланомы В16, а также на продолжительность жизни животных-опухоленосителей. Исследование проводилось в лаборатории клеточной иммунопатологии и биотехнологии НИИ морфологии человека РАМН [30,31].

В большинстве экспериментов Галавит в определенной степени угнетал рост подкожного узла меланомы и увеличивал продолжительность жизни мышей-опухоленосителей, но статистически значимых различий с контролем выявлено не было.

Интересные данные получены in vivo при изучении антиметастатической активности препарата. При введении 50 мкг Галавита 1 раз в 3 дня показано достоверное (р<0,05) снижение на 44% количества легочных метастазов на 28-ой день эксперимента.

Вероятно, вышеописанные противоопухолевые эффекты препарата опосредованы стимуляцией макрофагов, являющихся основной мишенью биологического действия Галавита. Именно макрофаги реализуют процесс представления и, следовательно, точность распознавания антигена, т.е. решают ключевую задачу иммунной системы: различать "свое" и "чужое". Однако конкретные механизмы его антиметастатической активности требуют дальнейшего детального изучения.

В медицинском Радиологическом научном центре РАМН (г. Обнинск) было проведено экспериментальное изучение противоопухолевой активности влияния препарата Галавит на рост и метастазирование карциномы Льюиса у мышей-опухоленосителей [32]. Исследована эффективность Галавита в качестве средства монотерапии, а также сочетание его с известным противоопухолевым препаратом циклофосфаном.

Применение Галавита в дозе 50 мкг/мышь способствовало статистически достоверному усилению антиметастатического действия циклофосфана - количество легочных метастазов снижалось в 4 раза по сравнению с уровнем метастазирования при применении только одного циклофосфана. Следует обратить внимание, что у 4 из 12 мышей группы "циклофосфан+Галавит 50 мкг/мышь" макроскопически видимые метастазы отсутствовали вообще.

Возможно, что эти эффекты опосредовались стимуляцией NK-клеток и CD8+ цитотоксических лимфоцитов, но в любом случае эти результаты достойны внимания клинических иммунологов и онкологов, в том числе для лечения больных генерализованным раком молочной железы.

Как известно, иммунная система онкологических больных чрезвычайно сложна и характеризуется дисбалансом различных ее звеньев [33]. Снижение некоторых иммунологических показателей часто проявляется у генерализованных больных, подвергшихся в процессе противоопухолевого лечения – 1) цитостатической терапии, 2) лучевой терапии, 3) оперативному вмешательству [34]. Эти виды лечения способствуют различным нарушениям иммунитета. Очень часто у этой группы диагностируется вторичный иммунодефицит, вызванный предшествующим лечением, наблюдается гибель иммунных клеток по типу некроза или чаще всего апоптоза, а также дисбаланс эффекторных и супрессорных клеток. Так, лечение цитостатиками приводит к уничтожению покоящихся лимфоцитов по типу апоптоза, при котором итогом активации индукторов апоптоза является нарушение развития лимфоцитов и их гибель. Тип вторичного иммунодефицита, возникающий при проведении агрессивного химиотерапевтического противоопухолевого лечения, относится к комбинированному [35].

Факторами и механизмами, обусловливающими развитие вторичного иммунодефицита во время лучевого лечения, являются нарушение лимфо- и миелопоэза, а также радиационная гибель лимфоцитов, осуществляемая по двум основным механизмам – в результате как некроза, когда делящиеся клетки гибнут в митозе в результате нерепарируемого повреждения ДНК и хромосомного аппарата, так и апоптоза, когда погибают покоящиеся лимфоциты. При этом В-клетки несколько более радиочувствительны, чем Т-клетки, а, следовательно, реакции гуморального иммунного ответа более радиочувствительны, чем клеточного. Тип вторичного иммунодефицита, возникающий при этом состоянии, по мнению ведущих иммунологов, следует отнести к тотальному вторичному иммунодефициту. Необходимым компонентом, сопровождающим сложный процесс противоопухолевого лечения, являются хирургические операции [36,37].

При хирургическом вмешательстве разнообразные стресс-агенты, метаболиты и анестетики вызывают снижение количества циркулирующих активных лимфоцитов, а также их гипофункцию. При таком состоянии массивной лимфопении развивается вторичный иммунодефицит, относящийся по механизмам взаимодействия к гуморальному вторичному иммунодефициту [38,39].

Проведен анализ наблюдения и лечения 65 больных c первично-установленным диагнозом "метастатический рак молочной железы", или ранее получавших комбинированное или комплексное лечение по поводу данного заболевания и у которых с течением времени выявлены отдаленные метастазы.

У всех больных диагноз был подтвержден результатами гистологических и цитологических исследований. Диагностированы инфильтрирующие формы рака (железистые, солидные и скиррозные формы) и др.

Наличие отдаленных метастазов было установлено по данным клинического, лабораторного, рентгенологического, ультразвукового, радиоизотопного, компьютерно-томографического методов исследования.

Работа проводилась на основе требований и стандартов международных клинических исследований лекарственных средств "Качественная Клиническая Практика - Good Clinical Practice/GCP", которая позволяет регулировать применение клинических испытаний, обеспечивая надежность полученных данных, а также защищая права, неприкосновенность и конфиденциальность испытуемых.

Работа была проведена методом рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, которое является своего рода "золотым стандартом" клинических испытаний, так как совместное применение технологий слепого исследования и рандомизации предотвращает воздействие на результаты наиболее грубых погрешностей.

Больные были разделены на две группы методом рандомизации: пациенты с четным годом рождения составляли первую группу, с нечетным - вторую. Обе группы больных получали одну и ту же схему полихимиотерапии - CAF.

На фоне лечения цитостатиками обе группы больных получали препарат двух разных серий: серии №1 и серии №2. Первая группа получала полихимиотерапию по схеме CAF + препарат серии №1, вторая группа получала полихимиотерапию по схеме CAF + препарат серии №2.

Как подразумевает методика двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, ни пациент, ни врачи не знали до окончания работы, в какой из серий препарата находится Галавит, а в какой – плацебо. По окончании исследования конверты с данными были открыты и оказалось, что препарат серии №1 – это оригинальный препарат, а препарат серии №2 – плацебо.

В обеих группах наблюдалось снижение уровня некоторых субпопуляций лимфоцитов до лечения, так как большинство включенных в исследование больных ранее получали комбинированное или комплексное лечение по поводу рака молочной железы1. Данные представлены в табл.1.

Таблица 1
Динамика изменения состояния клеточного звена иммунитета у больных диссеминированным раком молочной железы под влиянием Галавита на фоне полихимиотерапии.

| Срок обследования | Субпопуляции лимфоцитов крови, % антиген-положительных клеток
СД3+ | СД4+ | СД8+ | СД20+ | HLA-DR | СД16+ | СД4+/СД8+
Первая группа Галавит | До лечения | 56.5±2.6 | 31.9±2.5 | 26.1±1.8 | 6.7±1.6 | 10.7±1 | 18.1±1.7 | 1.2±0.1
После лечения | 63.3±3* | 39.7±2** | 24.9±2 | 5.4±0.9 | 9.5±1.2 | 16.7±1.3 | 1.9±0.2**
Вторая группа Плацебо | До лечения | 61.2±2.8 | 34.4±2.4 | 28.8±1.6 | 8.8±1.4 | 15.4±2.1 | 21.4±2 | 1.2±0.1
После лечения | 64.3±3.1 | 34.7±2.8 | 25.7±1.8 | 4.8±0.6* | 10±1.3* | 17.3±2.4* | 1.5±0.2
Норма | 60-75 | 35-46 | 25-30 | 5-15 | 7-15 | 10-20 | 1,2-2,4

* - различия достоверны, p<0.05 по отношению к соответствующим показателям до лечения
** - различия достоверны, p<0.01 по отношению к соответствующим показателям до лечения

Как следует из табл. 1, более всего снижалось количество CD3+лимфоцитов и CD4+лимфоцитов в обеих группах. При анализе иммунологических показателей после проведенного цитостатического лечения на фоне плацебо динамики параметров Т-клеточного иммунитета отмечено не было. В другой группе, где пациенткам на фоне стандартной терапии CAF использовался Галавит, отмечается статистически значимая разница в нормализации иммунологических параметров. Так, содержание CD3+лимфоцитов увеличилось с 57,3±2,5 до 63,6±2,9 (р<0,05), CD4+лимфоцитов – с 31,6±2,3 до 38,9±1,9 (р<0,05). Также отмечена статистически достоверная разница в изменении индекса CD4/CD8: произошла нормализация этого показателя с 1.2±0.1 до 1.9±0.2 (р<0,05).

Полностью сохранился исходный уровень CD8 цитотоксических клеток и CD16 (NK – естественных киллеров).

При этом у пациенток обеих групп определялась поликлональная гиперпродукция всех классов иммуноглобулинов.

Так, в первой группе до лечения средний уровень IgG-иммуноглобулинов составлял 182±11 МЕ/мл (при норме 140-150 МЕ/мл), средний уровень IgA-иммуноглобулинов – 201±23 МЕ/мл (при норме 110-120), и иммуноглобулины класса IgM составляли 200±22 (норма 150-160). Во второй группе до лечения наблюдалась сходная картина, однако средний уровень IgM был в пределах нормы, а средние уровни иммуноглобулинов классов IgG и IgA составляли 188±7,4 МЕ/мл и 196±29 МЕ/мл при норме 140-150 МЕ/мл и 110-120 МЕ/мл, соответственно (табл. 2).

Данный феномен иллюстрирует один из компонентов "escape"-механизма (механизма "ускользания"), описанный многократно у онкологических больных [40,41].

Таблица 2
Динамика изменения состояния гуморального звена иммунитета у больных диссеминированным раком молочной железы под влиянием Галавита на фоне полихимиотерапии.

| Срок обследования | Сывороточные иммуноглобулины, МЕ/мл
IgG | IgA | IgM
Первая группа Галавит | До лечения | 182±11 | 201±23 | 200±22
После лечения | 173±9.6 | 176±15 | 161±13.3
Вторая группа Плацебо | До лечения | 188±7.4 | 196±29 | 136±12
После лечения | 195±15 | 220±39 | 126±12
Норма | 140-150 | 110-120 | 150-160

Как видно из табл. 2, после лечения произошло снижение исходно повышенных уровней всех классов иммуноглобулинов в группе Галавита, однако в группе плацебо, наоборот, средний уровень иммуноглобулинов еще более возрос (кроме IgM, который изначально был в пределах нормы).

Так, в первой группе больных метастатическим раком молочной железы, получавших Галавит, средний уровень иммуноглобулинов класса IgG снизился со 182±11 МЕ/мл до 173±9.6 МЕ/мл (норма 140-150 Ме/мл), уровень IgA – снизился с 201±23 МЕ/мл до 176±15 МЕ/мл (норма 110-120 МЕ/мл). До нормы (150-160 МЕ/мл) произошло снижение IgM - с 200±22 МЕ/мл до 161±13.3 МЕ/мл.

Во второй группе больных, получавших плацебо, наблюдалась иная картина – после курсового лечения полихимиотерапией по схеме CAF плюс плацебо произошло еще большее повышение исходно повышенных показателей. Так, средний уровень иммуноглобулинов класса IgG возрос со 188±7.4 МЕ/мл до 195±15 МЕ/мл (норма 140-150 МЕ/мл), значение IgA поднялось с 196±29 МЕ/мл до 220±39 МЕ/мл (норма 110-120). Средний уровень IgM остался в пределах нормы.

Таким образом, применение иммуномодулирующего препарата Галавит на фоне химиотерапии по схеме CAF у обследованных больных диссеминированным раком молочной железы привело к улучшению иммунного статуса пациентов, что уменьшило восприимчивость пациентов к инфекционным агентам и повысило качество жизни больных.

Именно фундаментальные исследования по биотерапии рака с применением новейших достижений молекулярной биологии и биохимии должны создать надежную основу для решения одной из важнейших задач XXI века – найти пути лечения злокачественных новообразований.

Литература

1. Зильбер Л.А. Вирусная теория происхождения рака. - М., 1946.
2. Зильбер Л. А. Вирусо-генетическая теория происхождения рака.- М., 1966.
3. Зильбер Л. А., Ирлин И. С., Киселев Ф. Л. Эволюция вирусо-генетической теории возникновения опухолей. - М., 1975.
4. Альтштейн А. Д. Общая характеристика онкогенных вирусов // Канцерогенез. – М.: Научный мир, 2000. – Гл.IV. – С.153-171.
5. Химиотерапия опухолевых заболеваний / под ред. Н.И.Переводчиковой. - М., 2000. – 391 с.
6. Harris A.L. Anti-angiogenesis therapy and strategies for integrating it with ad-juvant therapy// Recent Results Cancer Research. - 1998. - Vol. 152. - P. 341-352.
7. Ciardiello F., Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor//Clinical Cancer Research - 2001. - Vol. 7(10). - P. 2958-2970.
8. Козлов А. М., Корчагина Е. Ю. и др. Усиление противоопухолевой активности сарколизина путем превращения его в липидное производное и включение в мембрану липосом, содержащих углеводный вектор // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1997. - № 4. - С. 5–88.
9. Lejenne F., Lenard D., Eggermont A. M. M.,Geran J. The extracorporal circulation of TNF for treatment in peripheral sarcomas and melanomas // Tumour necrosis factor: molecular and celular biology and clinical relevans. Basel, 1993.
10. Pardoll D.M. Cancer vaccines // Natural Medicine. – 1998. – P.525-531.
11. Restifo N., Sznol M. Cancer vaccines // Cancer: Principles & Practice of Oncology, 5th ed./ Eds. V.DeVita, S.Hellman, S. Rosenberg: Chapter 61. - P. 3023-3043. - Philadelphia: Lippincott- Raven Publishers, 1997.
12. Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия. – С-Пб: НИИ Химии СПбГУ, 1999. – 419 с.
13. Меклер Л. Б. Общая теория онкогенеза // Актуальные вопросы онкологии. М., 1970. С. 121–145.
14. Канцерогенез / Под ред. чл.-корр.РАМН Заридзе Д.Г. – М.:Научный мир, 2000. – 418 с.
15. Избранные лекции по клинической онкологии / Под.ред. акад.РАМН Чиссова В.И. – М.: 2000. – 735 с.
16. Якубовская Р.И. Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза и опухолевой прогрессии как основа для разработки новых методов терапии злокачественных новообразований // Российский онкологический журнал – 2000. - №6. – С. 42.
17. Левина Е.С. "Круцин" имеет свою судьбу // Вопросы истории естествознания и техники – 2000. - №1.- С. 7.
18. Клюева Н. Г. Биотерапия злокачественных опухолей // Вестник АМН СССР. 1946. № 2–3. С. 44–53.
19. ГАРФ. Ф. 5446. Оп. 59. Д. 7144. Л. 30–37; цит. по статье Левиной Е.С., см. №17.
20. Biological therapy of cancer / Eds V.De Vita, S.Hellman, S.Rosenberg. – 2-nd Ed. – 1995. – P.853-862.
21. Rosenberg S. Principles of cancer management: biologic therapy // Cancer: Principles & Practice of Oncology, 5-th Ed./ Eds V.De Vita, S.Hellman, S.Rosenberg. – 1997. – P.349-373.
22. Моисеенко В.М. Возможности вакцинотерапии меланомы кожи // Практическая онкология. – 2001. - №4(8). – С.58-64.
23. Ярилин А.А. Принципы иммунодиагностики и иммунотерапии // Основы иммунологии. – М.: Медицина, 1999. – Гл. 5.5. – С.543-560.
24. Современные иммуномодуляторы для практического применения. - СПб: Политехника, 2001.-.200 с. / Авт.: Добрица В.П., Ботерашвили Н.М., Добрица Е.В.
25. Новые отечественные лекарственные средства (выпуск 4). Официальное издание МЗ РФ, УГК лекарственных средств и мед.техники, ФГК, Гос. институт докл. и клин. экспертизы лекарств / Москва, 1998, С.18-19.
26. Донцов В.И., Подколзин А.А. Галавит – новый иммуномодулятор с биоактивирующим и регенерирующим эффектом // Ежегодник Национального геронтологического центра – 2001. – Вып.4 – С.70-80.
27. Калюжин О.В., Абидов М.Т. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины– 1999. – Т. 127. - Прилож. 2. – С.16-17.
28. Турьянов М.Х. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1999. – Т. 127. – Прилож. 2. – С.9-10.
29. Рябчиков А.П. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1999. – Т. 127. – Прилож. 2. – С.40-41.
30. Цыб А.Ф. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 1999. – Т. 127. – Прилож. 2. – С.47-48.
31. Хохлов А.П., Калюжин О.В., Абидов М.Т. Влияние Галавита на рост и метастазирование мышиной меланомы В 16 // Галавит в эксперименте и клинике. – М.:1998. – С.32.
32. Любина Л.В., Зяблицкий В.М., Романовская В. Н., Михальская Т.Ю., Будагов Р.С., Юрченко Н.И., Калюжин О.В. Влияние Галавита на рост и метастазирование карциномы Льюиса В 16 // Галавит в эксперименте и клинике. – М.: 1998. – С.33.
33. Кампова-Полевая Е.Б. Современные возможности иммуномониторинга и иммунокоррекции в процессе лечения рака молочной железы: Дис. докт. мед. наук. – М., 1989. – 400 с.
34. Галактионов В.Г. Иммунитет к опухолям // Иммунология. – М.: Изд-во Московского государственного университета, 1998. – Гл. 5. – С.348.
35. Ярилин А.А. Патология иммунной системы // Основы иммунологии. – М.: Медицина, 1999. – Гл. 5 – С.440-486.
36. Трапезников Н.Н., Шайн А.А. Онкология. – М.: Медицина, 1992. – 400 с.
37. Черенков В.Г. Клиническая онкология. – М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. - 384 с.
38. Гришина Т.И. Клиническое значение нарушений иммунитета при хирургических вмешательствах (обзор литературы). // Андрология и генитальная хирургия. – 2000. - №2. – С.14.
39. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Изменение иммунитета при хирургических вмешательствах // Анналы хирургической гепатологии. – 1990. – т.3,№2. – С.100-110.
40. Greenberg P.D. Mechanism of tumor immunity in basic and clinical immunology Ed. Appleton and Large 1994, P.569-587.
41. Schreiber H. Tumor Immunology // Fundamental Immunology. – New York.: Raven Press, 1993. – P.1143-1178.

Ссылки

1. Авторы выражают благодарность проф. Кадагидзе З.Г., зав. лабораторией клинической иммунологии РОНЦ им. Н.Н. Блохина, где определялись маркеры иммунного статуса.

Copyright © 1997-2007 РФФИ | Дизайн и программирование: Intra-Center